Resident Evil™ 4 rejoint Leon S. Kennedy six ans après ses expériences infernales dans la catastrophe biologique de Raccoon City. Sa détermination inégalée l'a amené à être recruté comme agent relevant directement du président des États-Unis. Avec l'expérience de multiples missions sur son dos, Leon est envoyé pour sauver la fille du président récemment kidnappée. Leon la suit dans un village européen isolé, mais après avoir établi le premier contact, il découvre qu'une ferveur au-delà de la raison s'empare de la population locale.